强强联合,溶掉肿瘤!PD-L1助力溶瘤病毒疗法,抗

 新闻资讯     |      2020-03-26 20:42

强强联合,溶掉肿瘤!PD-L1助力溶瘤病毒疗法,抗肿瘤大获成功

近年来,免疫治疗在肿瘤治疗领域“大爆发”。其中,基因治疗在肿瘤免疫治疗方面得到越来越广泛的应用。溶瘤病毒,作为基因治疗中攻克实体瘤的一种独特的手段,有望成为消灭癌症的希望。


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简单来说,溶瘤病毒治疗肿瘤的机理就是通过基因工程技术对病毒基因组进行改造,使得某些病毒失去感染性,但是注射到肿瘤部位后能溶解破坏肿瘤细胞,引起肿瘤的消退。




早在一个多世纪前,就有科学家发现这样一类能够引起肿瘤细胞消退的病毒,但并未引起重视。随着现代医学和生命科学的发展以及基因工程技术的提高,可以对病毒基因组进行改造,这才使溶瘤病毒重新回到科学家的视野,溶瘤病毒治疗癌症也有了可能。


溶瘤病毒如何发挥对肿瘤细胞的杀伤能力?

(1)直接裂解肿瘤细胞;


(2)病毒感染的肿瘤细胞表达相关信号并释放大量细胞因子造成免疫细胞对肿瘤细胞浸润;


(3)裂解的肿瘤细胞释放特异性抗原和免疫相关因子,诱发机体产生抗肿瘤免疫反应;


(4)溶瘤病毒可以作为载体携带肿瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因、自杀基因和免疫调节基因,调控肿瘤免疫耐受微环境。


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中国批准的溶瘤病毒疗法

安柯瑞,于2005年4月被中国国家药品监督管理局批准上市,它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒,主要用于治疗晚期鼻咽癌。


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美国批准的溶瘤病毒疗法

2015年10月,美国FDA批准T-vec(Imlygic)上市,它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒,主要用于治疗晚期黑色素瘤。目前T-Vec已在美国、欧洲和澳大利亚广泛用于复发黑色素瘤治疗。




溶瘤病毒全新疗法重大进展

表达PD-L1抑制剂和GM-CSF,抗肿瘤活性增强


通过基因工程技术来制备一种共表达PD-L1抑制剂和GM-CSF(粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子)的工程溶瘤牛痘病毒(VV-iPDL1 / GM),这种工程溶瘤病毒能够通过病毒复制,通过GM-CSF刺激和对肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1抑制的协同作用来激活新抗原特异性T细胞应答,从而提供一种新型的溶瘤病毒免疫疗法。该溶瘤病毒不仅能够增强原发部位T细胞的抗肿瘤活性,也会增强转移灶的?抗肿瘤活性。




注射重组溶瘤病毒VV-iPDL1 / GM后,显著增强原发性肿瘤的增强的抗肿瘤活性:黑色素瘤同基因移植小鼠模型(a,b),Py230乳腺癌(d)和MC38结肠腺癌(e)




黑色素瘤小鼠模型瘤内注射VV-iPDL1 / GM更有效地抑制了未经治疗的远处B16-F10肿瘤的生长吗,单独或与抗PD-L1抗体联合使用,VV-iPDL1 / GM进行肿瘤内注射都能够引起有效的全身性抗肿瘤反应


?本研究表明,瘤内注射这种工程化的溶瘤病毒可促进肿瘤的浸润和新抗原特异性T细胞和免疫细胞的活化,以及通过分泌PD-L1抑制促进肿瘤细胞上的新抗原呈递,DC细胞识别到新肿瘤抗原后会加速送给细胞毒性T淋巴细胞,激活原位肿瘤和远处转移肿瘤的全身应答。




美国溶瘤病毒联合PD-L1 临床试验招募

美国国立癌症研究所正在进行一项Pexa-Vec(JX-594)联合PD-L1(Durvalumab,德鲁单抗)或者CTLA-4(Tremelimumab)治疗结直肠癌的临床试验。Pexa-Vec是一种胸苷激酶基因失活的溶瘤牛痘病毒,经过基因工程改造,可表达编码人类粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-下载牛牛游戏CSF)和β-半乳糖苷酶的转基因。除直接溶瘤活性外,已显示溶瘤病毒(例如Pexa-Vec)通过诱导先天性和适应性免疫应答介导肿瘤细胞死亡。




入组条件


  • 组织学证实为转移性结直肠癌。
  • 患者必须接受基于含奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶的化疗方案后进展、耐受或拒绝治疗,并且患有无法治愈的疾病。患有已知KRAS野生型肿瘤的患者必须已经进展,或者不耐受西妥昔单抗、帕尼单抗、拒绝化疗等。
  • 必须通过遗传分析或免疫组织化学方法将患者肿瘤记录为微卫星稳定(MSS),或将抗PD1 / PD-L1治疗后的肿瘤进展记录为微卫星水平高。
  • 患者必须至少有一个转移灶可以在治疗前和治疗后活检。
  • 愿意进行肿瘤活检。

来自:nature.